Исследование, опубликованное в феврале 2019, подразумевает, что ингибиторы PD-1 наращивают выживаемость пациентов с операбельной рецидивирующей глиобластомой.
Новейшие открытия американских и европейских ученых разрешают утверждать, что глиобластома отвечает на иммунотерапию.
Ингибиторы PD-1 могут провоцировать иммунную систему активнее штурмовать опухолевые клеточки.
Это ценное средство против клеток, которые остаются в мозге опосля резекции.
Ингибиторы PD-1 в лечении глиобластомы
Исследователь Аарон Мочизуки, эксперт в области детской гематологии / онкологии в Калифорнийском институте в Лос-Анджелесе, заявил о тривиальных выгодах блокаторов иммунных контрольных точек.
«Эффективность (анти-PD-1) обоснована системной модуляцией иммунного компартмента, при которой копии опухоль-специфичных Т-клеток опосля освобождения контрольной точки способны активироваться и распространяться в ответ на огромную антигенную нагрузку», — объясняет доктор Мочизуки.
В исследовании Zhao и Chen, размещенном на страничках Nature Medicine, иная экспериментальная группа представила характеристику глиобластом, сравнивая эталоны ткани у пациентов до и опосля иммунотерапии.
Этот анализ также подтвердил, что ингибиторы PD-1 могут быть эффективны у пациентов с глиобластомами (в особенности у пациентов с нарушениями в пути MAPK). Но есть серьезно, омрачающее это открытие.
«В ответ на иммунотерапию у глиобластомы наблюдается иммуноредактированию опухолевых клонов и, таковым образом, опухоли могут уклоняться от определения иммунной системой», — произнес Адам Зонабенд, доцент кафедры нейрохирургии в Школе медицины Файнберга при Северо-западном институте.
Зонабенд добавляет, что для глиобластом с мутациями PTEN типично отсутствие выраженного ответа на ингибиторы PD-1. Глиобластомы с данной мутацией владеют иммуносупрессивными качествами, которые распространяются на микроокружение опухоли. В отличие от неких остальных видов рака, количество мутаций не определяло ответ глиобластомы на ингибиторы PD-1.
Третье исследование Schalper и Rodriguez-Ruis дополняет подтверждения в пользу иммунотерапии глиобластомы. Создатели узнали, что неоадъювантная терапия ниволумабом (анти-PD-1) у пациентов с операбельной рецидивирующей глиобластомой с следующим хирургическим вмешательством было неопасным и выполнимым.
Интервью с профессионалами по иммунотерапии глиобластомы
Давайте узнаем о механизмах уклонения опухоли из первых рук — от доктора Мочизуки и Зонабенда. Они согласились поведать о особенностях доставки иммунотерапевтических препаратов, секвенировании ДНК опухолевых клеток перед исцелением и остальных принципиальных качеств иммунотерапии.
— Считаете ли вы уклонение антигена главной неувязкой для развития иммунотерапии?
— Мочизуки: Уклонение антигена, непременно, является неувязкой для таковых способов исцеления, как CAR-T- клеточная терапия, которые фокусируются на весьма специфичной мишени. Они нередко приводят к потере экспрессии антигена, как мы следили с анти-CD20 CAR-T-клетками.
Ингибиторы PD-1 стимулируют размножение клонов Т-лимфоцитов с разной антигенной спецификой. В нашем исследовании мы показали также активацию остальных иммуноингибирующих маркеров на Т-клетках периферической крови, таковых как CTLA4.
В связи с сиим имеет смысл проводить тесты с внедрением комбинированной иммунотерапии, где докторы могут повлиять на множественные опухолевые механизмы уклонения от иммунной системы.
— Зонабенд: Иммуноредактирование является главный неувязкой, ограничивающей эффективность иммунотерапии при раке. Это явление нередко соединено с удалением антигена и потерей возможности презентовать эти антигены опухолями. Посреди остальных путей — приобретение опухолями иммуносупрессивных функций.
— Какие препараты способны преодолевать гематоэнцефалический барьер при глиобластоме?
— Мочизуки: В истинное время считается, что при глиобластоме имеют пространство разные степени нарушения гематоэнцефалического барьера. Они могут быть очень неоднородными зависимо от типа глиобластомы и даже различных вариантов локализации одной и той же опухоли.
Таковым образом, степень проникания фармацевтического средства быть может очень изменчивой в различных частях опухоли. Мы можем представить, основываясь на инфильтрации внутривенного контраста и участке вазогенного отека на МРТ, о некой степени разрушения гематоэнцефалического барьера.
Это дозволяет употреблять для исцеления глиобластомы некие фармацевтические молекулы, которые, как понятно, плохо попадают через обычный интактный ГЭБ (в том числе большие антитела).
В январском номере Neurooncology от 2018 года был размещен превосходный обзор данного вопросца (Sarkaria и соавторы). Создатели показали, что при глиобластоме распределение фармацевтических веществ в различных участках ткани различается. Но мы считаем, что активированные Т-клетки могут делать свои функции даже при неповрежденном гематоэнцефалическом барьере.
— Зонабенд: Подавляющее большая часть молекул плохо попадают через гематоэнцефалический барьер. Выдающимся исключением является темозоломид, который специально разработан для проникания в мозг и стал эталоном химиотерапии для этих опухолей.
В крайнее время огромные надежды возлагаются на технологии, основанные на применении пульсирующего ультразвука для разрушения гематоэнцефалического барьера. Они делают лучше доставку химиопрепаратов в мозг. Увлекательное исследование на данную тему было размещено Carpentier и Canney (2016).
— Какой способ секвенирования лучше для сбора генетической инфы из глиобластомы?
— Мочизуки: Общее секвенирование РНК обычно дает не плохое общее представление о том, какие белки транскрибируются в опухоли. В отличие от него, секвенирование ДНК дозволяет нам учить лишь мутации генома глиобластомы. Но при рассмотрении опухоли в контексте микроокружения секвенирование РНК обеспечивает наиболее обширное осознание того, что происходит в этом пространстве.
Секвенирование РНК позволило нам провести объективный скрининг, определив вариабельности генетического набора для исцеления, выявив очень важные различия в сигнатурах клеточного цикла.
Неясно, какую доп ценность могло бы отдать одноклеточное секвенирование РНК, но это просто невыполнимо в нашем исследовании, так как проект был многоцентровым.
— Зонабенд: Объединение геномного и транскриптомного анализа дозволяет объективно учить генотип опухоли, включая мутации, слияния генов, изменение количества копий, также фенотип опухоли, Мы можем оценить экспрессию генов опухолевыми клеточками и иными компонентами микроокружения, которые достоверно заносят вклад в ответ на иммунотерапию глиобластомы.
Источник: