Ингибиторы иммунных контрольных точек, вакцины, CAR Т-клеточная иммунотерапия рака: онкология получает все новейшие препараты с неповторимыми механизмами деяния.
Иммунотерапия — перспективный способ исцеления почти всех видов рака, в особенности меланомы.
Хотя эффективность иммунотерапии больше не вызывает колебаний, частота ответа (процент нездоровых, отреагировавших на исцеление) варьирует в широких границах.
Из-за несовершенства технологий и недочета познаний о противораковом иммунитете только маленькая часть нездоровых благоприятно реагирует на иммунотерапию.
Эта неувязка выходит на 1-ый план как для врача-онколога, так и для лекарственных компаний.
- Как рак уклоняется от иммунной системы?
- Систематизация и механизмы иммунотерапии рака
- От что зависит эффективность иммунотерапии рака?
- Будущие направления развития иммунотерапии рака
- Корректировка пищеварительной микрофлоры для исцеления рака
- Роль нанотехнологий в иммунотерапии рака
Журнальчик Science в 2013 году именовал иммунотерапию рака прорывом года, сначала, благодаря беспримерному количеству удачных исследовательских работ на клиническом уровне, также обычному и элегантному подходу к патогенезу рака.
Философски эта стратегия исцелению была еще с конца 1800-х годов, но тогда ее заклеймили как «неэффективную». Скоро лучевая терапия и химиотерапия стали золотыми эталонами исцеления почти всех видов рака, воцарившись в онкологии на 10-ки лет.
В истинное время иммунотерапия является одним из более изученных способов, которые могут дополнить химиотерапию в плане всеохватывающего исцеления. Она базируется на активации иммунных устройств для нацеливания и поражения злокачественных клеток.
Тем не наименее, пациенты, которых вылечивают иммунотерапией, показывают различную частоту ответа, даже в когортах с опухолевыми болезнями схожей злокачественности.
Почему эффективность иммунотерапии так непредсказуема?
Ученые связывают это со спецификой иммунного ответа, преодолением устройств стойкости опухолевых клеток и обеспечением доступа иммунных клеток конкретно к опухоли.
Существует несколько методов улучшения характеристик ответа. Кроме остального, к ним относят поиск селективных биомаркеров и ингибиторов иммунных контрольных точек.
Не считая того, наилучшие прогностические инструменты и анализы помогают идентифицировать нездоровых, которые смогли бы получить наивысшую пользу от инноваторского исцеления.
Сейчас мы разглядим определенные виды иммунотерапии, их клеточные и молекулярные мишени, механизмы деяния. Мы остановимся на причинах, по которым эффективность новейшего исцеления тяжело прогнозируема и остается дальной от хотимых характеристик.
Как рак уклоняется от иммунной системы?
Наш природный противоопухолевый иммунитет предназначен для ранешнего выявления и поражения всех злокачественных клеток, которые экспрессируют ассоциированные с опухолью антигены (ТАА). TAA представлены в комплексе с человечьими лейкоцитарными антигенами (HLA) на поверхности раковых клеток.
Непростая система взаимодействий, включающая дендритные клеточки, плазматические клеточки, макрофаги, цитокины, антитела и хелперные Т-клетки, работает сообща, как единая система для предотвращения развития рака.
Чтоб вызвать противоопухолевый ответ, TAA презентируются дендритными клеточками (DC) в контексте молекул HLA класса I для активации цитотоксических Т-клеток (CTL), также в контексте молекул HLA класса II для активации CD4+ хелперных T-клеток.
Активированные CD4+ Th1 и Th2 хелперные клеточки секретируют интерлейкин-2 (IL2) и интерфероны (IFN), которые участвуют в активации цитотоксических Т-клеток. Цитокины, нужные для активации и ответе цитотоксических клеток на опухоль, в главном вырабатываются лимфоцитами типа Th2.
Чтоб CTL идентифицировали опухолевые клеточки, они должны экспрессировать TAA на молекулах HLA класса I, которые сначало генерировали специфика CTL — это представляет доп сложность для проведения иммунотерапии.
Во время развития опухоли генетические мутации могут приводить к возникновению неоантигенов, которые распознаются иммунной системой.
Но, как злокачественные клеточки обнаружены, они способны уклониться от иммунной системы, отключив антигены методом индукции иммунной толерантности.
Уклонение раковых клеток от иммунного ответа может происходить, когда опухоль употребляет специальные вещества из собственного микроокружения.
Благодаря высочайшей мутагенной активности и возможности к выживанию раковые клеточки употребляют сходу несколько устройств для уклонения от иммунного ответа владельца. Они способны вернуть собственный рост и продолжить прогрессировать опосля терапии.
Невзирая на широкий набор устройств уклонения от иммунного ответа, сейчас только несколько из их можно применять для борьбы с прогрессированием заболевания в настоящих клинических критериях.
Главные стратегии уклонения рака от иммунной системы:
• Активация лигандов рецепторов контрольных точек, которые препятствуют проникновению опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL) в массу.
• Активация подавляющих иммунитет клеток, включая регуляторные T-клетки.
• Усиление продукции супрессивных цитокинов, таковых, как IL-10 и TGF-β.
• Угнетение звеньев системы презентирования антигена и др.
Создание неповторимого микроокружения опухоли (TME) дозволяет опухоли не только лишь развиваться, да и отвлекать составляющие иммунной системы. TME действует как клеточные барьеры, предотвращая инфильтрацию противоопухолевыми иммунными клеточками в дополнение к предстоящему стимулированию опухолевого роста.
Развитие толстого и плотного стромального слоя, окружающего опухолевую массу, делает доп физический барьер. Этот барьер характеризуется несколькими признаками, которые содействуют росту рака, включая гипоксическую среду и аномальную неоваскуляризацию (развитие сети кровеносных сосудов).
Стромальный слой предутверждает проникновение иммунных клеток в опухолевую массу и делает кровеносные сосуды, дозволяющие клеточкам метастазировать в отдаленные органы.
Опосля обнаружения опухоли могут накалывать иммунную систему до того времени, пока эти природные механизмы не будут преодолены — это делается при помощи иммунотерапии.
Систематизация и механизмы иммунотерапии рака
В истинное время создано 5 подходов к иммунотерапии, при этом любой из их различается механизмом, показателями частоты ответа и иными чертами.
Иллюстрация: 5 разновидностей иммунотерапии рака
Эти подходы можно условно поделить на две огромные группы: активная и пассивная иммунотерапия. Ряд создателей в систематизации выделяют комбинированный подход.
Активный подход подразумевает обучение иммунной системы владельца отвечать на ТАА, которые находятся на поверхности опухолей. Эти антигены могут представлять собой специальные белки либо углеводы, которые экспрессируются только либо чрезвычайно лишь в определенных опухолевых клеточках.
Напротив, пассивная иммунотерапия подразумевает усиление естественного противоопухолевого ответа иммунной системы с внедрением моноклональных антител, лимфоцитов и цитокинов.
Таковым образом, комбинированная терапия должен включать один либо несколько качеств этих 2-ух вариантов иммунотерапии.
Метод проведения и эффективность иммунотерапии в значимой степени зависят от типа рака, тяжести заболевания, также от уровня экспрессии основных биомаркеров.
Моноклональные антитела
В базе активного иммунитета лежит нацеливание антител на специфичный антиген раковых клеток. Моноклональные антитела, которые удачно употребляются для исцеления рака, бывают неконъюгированными либо конъюгированными с терапевтическими продуктами (оказывающими цитотоксическое действие на клеточки).
Этот способ иммунотерапии употреблялся для исцеления почти всех видов рака, включая рак молочной железы, некие виды лимфомы и колоректальный рак.
Беря во внимание механизм деяния моноклональных антител, логично, что характеристики частоты ответа очень различаются. Этот способ, по существу, нацелен на специфическую последовательность либо эпитоп антигена, который экспрессируется на опухоли.
Одной из главных обстоятельств вариабельности скорости ответа является тот факт, что моноклональные антитела являются высокоспецифичными.
Моноформа антител распознает лишь один специфичный эпитоп. Как следует, когда появляются остальные изоформы эпитопа из-за мутаций, моноклональные антитела не способны распознавать и связываться с рассматриваемым антигеном.
Не считая того, антиген, на который нацелены антитела, должен непременно находиться на поверхности опухолевых клеток. В неприятном случае продукт не сработает.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Функции иммунных контрольных точек — не допускать появления аутоиммунных реакций в итоге неконтролируемой активации Т-лимфоцитов. Раковые клеточки могут воспользоваться сиим природным механизмом, вызывая «отключение» опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL).
К примеру, один критичный иммунный лиганд контрольной точки известен как лиганд запрограммированной погибели -1 либо 2 (PD-L1 либо PD-L2), который связывает сенсор запрограммированной смерти-1 (PD-1).
Сенсор PD-1 содержится на поверхности активированных Т-лимфоцитов. В итоге связывания с их лигандом, который сверхэкспрессируется на поверхности злокачественных клеток, он переключает активированные ранее Т-клетки на неактивный фенотип.
Ингибиторы иммунной контрольной точки представляют собой способ иммунотерапии моноклональными антителами. Они могут перекрыть сенсоры иммунной контрольной точки, чтоб дозволить Т-лимфоцитам находить и уничтожать раковые клеточки.
При помощи ингибиторов иммунной контрольной точки можно повысить эффективность пассивного иммунитета. Утвержденные препараты данной нам группы действуют на PD-L1 и антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4).
Иллюстрация: механизмы деяния ингибиторы иммунных контрольных точек
Эти две группы препаратов показали отличные результаты при нескольких видах рака, включая метастатическую меланому, не отвечающую на остальные способы исцеления.
Механизм деяния CTLA-4 подразумевает конкурентнсть с лигандами CD80 и CD86 за связывание с CD28 с целью отключения Т-клеток. Мешая CTLA-4 повлиять на Т-лимфоциты, препараты данной нам группы резко наращивают активность крайних и сразу подавляют активность регуляторных Т-клеток (Treg).
Аналогичным образом на клеточном уровне работает блокада PD-1, при которой регуляторные Т-клетки подавляются, а противоопухолевые Т-клетки активизируются.
В отличие от CTLA-4, экспрессия PD-1 происходит на опухолевых клеточках и остальных здоровых клеточках по всему организму, большая часть которых является миелоидными клеточками в микроокружении опухоли.
Этот подход еще наиболее эффективен при активации иммунных реакций. Тем не наименее, частота ответа может значительно различаться даже в границах опухолей 1-го вида.
Недавнешние сообщения указывают, что микрофлора кишечного тракта описывает реакцию нездоровых меланомой на анти-PD-1 иммунотерапию. В базе 1-го отчета лежат результаты исцеления пациента, ранее получавшего лекарства и имевшего наиболее слабенький ответ на анти-PD-1 по сопоставлению с теми, кому не вводили лекарства.
Из приобретенных данных следует, что разрушение микрофлоры лекарствам может значительно влиять на клиническую эффективность иммунотерапии рака.
Данное исследование сделалось одним из первых, которые разглядывают воздействие видового контраста и количества пищеварительной микробиоты на эффективность анти-PD-1 терапии.
Результаты исследования проявили, что люди, которые имели наиболее различный состав пищеварительной микрофлоры, лучше реагировали на иммунотерапию. О этом свидетельствовало относительно резвое уменьшение опухоли по сопоставлению с контрольной группой.
У нездоровых, которые отвечали на иммунотерапию, наблюдалось повышение количества противоопухолевых Т-лимфоцитов киллеров. Разница в количестве Т-киллеров коррелировала с присутствием в кишечном тракте Faecalibacterium и Clostridiales.
Это наводит на идея, что некие резидентные бактерии содействуют положительной реакции на иммунотерапию, а остальные могут ослабить ее либо совсем создать неэффективной.
Так как микробиом всякого человека так же уникален, как и отпечаток пальца, разумно, что результаты иммунотерапии могут различаться просто из-за содержимого кишечного тракта.
Цитокины в иммунотерапии рака
При обычных иммунных реакциях цитокины конкретно влияют на иммунитет, усиливая либо ингибируя эффекторные клеточные белковые составляющие иммунной системы.
Хотя иммунный ответ модулируют разные белки, для простоты все белки, вовлеченные в иммуномодулирующую активность, будут в данной нам статье обширно определяться как цитокины.
Таковым образом, 2-ой вид иммунотерапии включает системное введение специфичных цитокинов для усиления иммунного ответа. Сейчас с данной нам целью используют IFN- α и IL-2.
А именно, IFN- α был провоцирует противораковый иммунитет средством активации дендритных клеток и усиления презентирования антигена, чтоб вызвать иммунный ответ, ответ Th1, активацию CTL и цитотоксических эффектов NK-клеток.
Для увеличения терапевтической эффективности IFN- α вводят в сочетании с экспериментальными противораковыми вакцинами.
Интерлейкин-2 увеличивает противоопухолевые эффекты иммунной системы средством роста активности Т-лимфоцитов, в том числе опухоль-инфильтрирующих клеток, и стимулирования активности NK-клеток.
Хотя оба варианта цитокинов используются для подстегивания иммунной системы, для заслуги адекватного результата нужно соблюдение 1-го принципиального условия.
Нездоровой обязан иметь относительно крепкую иммунную систему.
Если это условие не соблюдается, а иммунотерапия цитокинами назначается ослабленным клиентам, нереально рассчитывать на высшую частоту ответа.
Часто цитокины сочетают с иными видами иммунотерапии.
Вакцины против рака
Подобно терапии моноклональными антителами, в истинное время в качестве иммунотерапевтического исцеления доступны вакцины против рака.
Этот подход основывается на обычных способах вакцинации, чтоб вызвать иммунный ответ. Вакцины, которые содержат цельные раковые клеточки, фрагменты раковых клеток или антигенов, предусмотрены для стимуляции ответа против опухоли.
Иллюстрация: механизм деяния и мишени противораковых вакцин
Одним из главных причин, влияющих на различия в показателях частоты ответа на противораковые вакцины, является ее специфика.
Определяющим для результата исцеления является тот факт, делается ли коммерческая форма вакцины с этим же антигеном, который находится в опухоли пациента.
К примеру, вакцины на базе пептидов предусмотрены для ответа на один опухолевый антиген в комплексе с его HLA. Как следует, их необходимо вводить малой группе пациентов, которые представляют данный определенный антиген.
Иной подход заключается в разработке вакцин на базе иммунных либо дендритных клеток, которые проявили перспективные результаты в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Обозначенный подход включает выделение антиген-презентирующих клеток (APC), таковых как дендритные клеточки, и активацию их к антигену опухоли простаты PA2024. Потом требуется повторное введение активированных клеток в организм хворого для специфичного нацеливания на клеточки рака, экспрессирующие данный антиген.
Эта специфичная вакцина состоит из простатической кислой фосфатазы (PAP), которая экспрессируется опухолевыми клеточками в 95% случаев рака предстательной железы.
PA2024 доставляют с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF). Антиген поглощается APC, а они потом активируют T-лимфоциты.
Аналогичный подход применяется к раку яичников, который экспрессирует TAA CA-125.
Но этот подход к иммунотерапии подразумевает, что опухоль является относительно гомогенной, и большая часть экспрессированного антигена представлена конкретно APC.
Гетерогенность опухоли является неувязкой для противораковых вакцин, которую производители до сего времени пробуют решить с переменным фуррором.
Мультимодальная терапия для преодоления гетерогенности опухоли описана ниже.
Клеточная иммунотерапия
Клеточная иммунотерапия представляет собой перенос природных Т-клеток или на генном уровне измененных Т-клеток, которые были размножены ex vivo для специфичного нацеливания на опухолевые антигены.
А именно, опухолевые антигены могут включать мутантные белки, антигены тканевой дифференцировки и сосудистые антигены. Опосля введения пациенту цитокины, такие как интерлейкин-2, доставляются в сочетании с терапией для усиления деяния этих активированных Т-клеток.
Сейчас самым многообещающим и обсуждаемым вариантом клеточной иммунотерапии рака является CAR Т-клеточная терапия. Она подразумевает модификацию генно-инженерных Т-клеток ex vivo для усиления их специфики и противоопухолевого деяния.
Клеточки CAR-T создаются в нужных количествах ex vivo и вводятся пациенту для специфичного действия на определенные раковые клеточки не-HLA-зависимым методом.
Инноваторская разработка дозволяет обойти механизмы уклонения раковых клеток от иммунной системы, которые в большей степени теряют молекулы HLA.
Для фуррора исцеления необходимо, чтоб опухоль экспрессировала «химероподобный» антиген.
От что зависит эффективность иммунотерапии рака?
Мы гласили, что различия в частоте ответа на иммунотерапию отражают терапевтический механизм, который уникален для всякого вида терапии. Сейчас предлагаем для вас разобраться с иными факторами, которые влияют на эффективность исцеления.
Патофизиология и микроокружение опухоли
Остальные составляющие микроокружения опухоли, в том числе связанные с опухолью макрофаги (TAM) и цитокины, высвобождаемые для формирования иммунодепрессивной среды, могут быть мишенями для иммунотерапии.
В естественных критериях эта микросреда затрудняет доставку терапевтических средств, в особенности в отношении иммунотерапии. К примеру, рак поджелудочной железы различается десмоплазией с образованием плотной стромальной ткани вокруг опухоли.
Как следует, нужно учесть не только лишь этот физический барьер, да и неспособность вакцин либо активированных Т-клеток просочиться в толстый слой стромы.
Не так давно был найден новейший компонент микроокружения опухоли — это присутствие микробов снутри опухоли поджелудочной железы, продукты метаболизма которых могут инактивировать иммунные клеточки и придавать раку устойчивость к исцелению.
Бактериальное обилие потенциально может разъяснить, почему характеристики частоты ответа у пациентов с схожими профилями опухолей различаются.
В конце концов, более принципиальным фактором, определяющим частоту ответа у нездоровых раком, являются кровеносные сосуды либо лимфатические сосуды, которые питают опухоль.
К примеру, слизистые ткани, в том числе легкие и желудочно-кишечный тракт, находятся в прямом контакте с лимфатическими и кровеносными сосудами. Чем выше степень данного взаимодействия, тем больше способностей для иммунотерапии оказывать свое терапевтическое действие.
Развитие стойкости к иммунотерапии
Как и при хоть какой терапии, развитие стойкости прогнозируемо; это относительно безизбежно, беря во внимание высшую пролиферативную природу опухолевых клеток.
Иммунотерапия ничем не различается от хоть какого другого исцеления рака.
Обретенная устойчивость раковых клеток связана с пластичностью устройств ответа, которые разрешают им изменять генетические пути, чтоб восполнить конфигурации в их конкретном окружении. Некие из конфигураций включают эпигенетические модификации и реактивацию других устройств выживания клеточки.
В одном исследовании были исследованы генетические модификации рака, которые дозволили приобрести устойчивость к ингибитору иммунной контрольной точки пембролизумабу.
Результаты исследования проявили, что у 2-ух пациентов возникли мутации в генах JAK1 либо JAK2, приводящие к нарушению передачи сигналов INF-γ и понижению экспрессии генов, участвующих в опосредованной Т-клетками элиминации раковых клеток.
Генетический профиль третьего пациента показал мутацию в гене B2M, владеющем качествами определения и элиминации раковых клеток.
Исходя из этих данных, главный нюанс личного ответа связан с типом и стадией рака, также с мутагенной природой — наличием мутаций в определенных генах, которые делают иммунотерапию неэффективной.
Индивидуальности иммунной системы хворого
Так как иммунотерапия подразумевает активацию и усиление иммунной системы, логично, что различия в ответе могут быть также результатом персональной иммунной компетентности и контраста.
Что касается иммунной компетентности, так как иммунотерапия не считается исцелением первой полосы, почти все пациенты до ее начала получают химиотерапию и лучевую терапию.
Как понятно, химиотерапия отлично подавляет компетентность иммунной системы и, как следует, влияет на частоту ответа зависимо от типа проведенной химиотерапии.
К примеру, высокотоксичная химиотерапия при поздних стадиях рака может значительно ослабить иммунитет хворого. На теоретическом уровне, это обязано уменьшить возможность фуррора следующей иммунотерапии со всеми вытекающими последствиями.
Что касается иммунного контраста, недавнешние сообщения связывают общую эффективность иммунотерапии с многообразием HLA класса I.
Эти молекулы презентуют внутриклеточные белки Т-киллерам CD8+, которые избирательно нацеливаются на раковые клеточки, экспрессирующие эти обработанные опухолевые белки.
Хотя в исследовании рассматривалась эффективность блокирования иммунной контрольной точки при помощи анти-PD-1 либо анти-CTLA-4, результаты могут быть перенесены на остальные виды иммунотерапии, которые включают презентацию антигена — к примеру, известную CAR T-клеточную терапию и противораковые вакцины.
Чем больше обилие HLA класса I, тем выше общая выживаемость нездоровых, получающих такую иммунотерапию. Дело в том, что обилие молекул HLA класса I соединено с повышением количества опухолевых антигенов, презентуемых Т-лимфоцитам.
Как следует, эта изюминка иммунной системы хворого может определять шансы на фуррор исцеления рака. Этот определенный фактор на данный момент рассматривается как прогностический инструмент, о чем мы поведаем ниже.
Состав пищеварительной микрофлоры
Микрофлора кишечного тракта человека состоит из триллионов микробов, вирусов и грибков, которые колонизируют кишечный тракт с рождения, и делают тут функцию природного защитного барьера против инфекции.
Недаром микробиоту ассоциируют с «позабытым» всеполноценным органом, который влияет фактически на все актуально принципиальные функции людского организма.
Не так давно было высказано предположение, что микрофлора влияет на эффективность химиотерапии и иммунотерапии — и это является принципиальным фактором, который может содействовать изменению эффективности исцеления рака в целом.
Хотя ученые установили связь меж микрофлорой кишечного тракта и тем, как он модулирует реакцию на ингибиторы иммунной контрольной точки, данная теория применима и к остальным вариантам иммунотерапии.
К примеру, желудочно-кишечный тракт состоит из пищеварительного микробиома и иммунной системы слизистой оболочки, неповторимых для всякого человека. Было показано, что он заносит вклад в общее состояние иммунитета владельца.
Так как почти все виды иммунотерапии основаны для реактивации иммунной системы либо ее усилении, обилие и состояние иммунной системы пациентов, как следует, будут коррелировать с эффективностью данного способа исцеления.
Как следует, положительный вклад пищеварительной микрофлоры в поддержание здоровой иммунной системы будет определять эффективность иммунотерапии.
Будущие направления развития иммунотерапии рака
Хотя несколько критичных причин содействуют понижению эффективности иммунотерапии, сейчас мировые фавориты лекарственной промышленности проводят исследованию по улучшению этого способа исцеления.
Поиски ведутся в главном в направлении новейших биомаркеров рака, преодоления стойкости, также предстоящей персонализации терапии.
Поиск доп биомаркеров рака
Чтоб иммунотерапия стала полезной для наибольшего широкого круга нездоровых, требуются «ограниченные», другими словами менее изменчивые биомаркеры.
Целью активной иммунотерапии является нацеливание на специфическую последовательность, которая экспрессируется только на опухолевых клеточках — данная последовательность известна как опухоль-специфические антигены (TSA).
Но почти все из опухолевых антигенов также экспрессируются в здоровых клеточках, что делает всякую терапию цитотоксической — потенциально небезопасной для здоровых клеток.
Как повысить удачливость исцеления с наименьшим риском для хворого? Найти специальные мишени — TSA, которые свойственны лишь для раковых клеток.
Одним из примеров таковой мишени являются антигены рака яйца (CTA), которые наиболее интенсивно экспрессируются на раковых клеточках, чем на здоровых. Доп плюсом этих антигенов будет то, что они вызывают мощный иммунный ответ.
CTA экспрессируются стволовыми клеточками рака, которые являются жизнестойкой и неуловимой субпопуляцией, содействуют самообновлению опухоли в течение неопределенного периода времени даже опосля терапевтического вмешательства.
Идентификация доп маркеров поможет обойти трудности, связанные с гетерогенностью опухоли. Возможность удачного исцеления возрастет в разы, если препараты будут нацелены сходу на несколько участков раковой клеточки.
Преодоление стойкости к иммунотерапии
Одним из достижений в преодолении стойкости рака к иммунотерапии является внедрение комбинированных либо мультимодальных подходов.
В рамках данной нам концепции возрастает количество антигенов, на которые нацелена иммунотерапия, чтоб преодолеть компенсаторные механизмы раковых клеток.
Доп нюансом является регулирование эпигенетических клеточных устройств для ингибирования приспособительных действий в ответ на терапию.
Как таковые, специальные регуляторы эпигенетической блокады оказались многообещающими в повышении эффективности химиотерапии рака.
К примеру, раковые клеточки могут применять в собственных приспособительных механизмах ДНК-метилтрансферазы (DNMT). Они нужны для конфигурации генетического профиля раковых клеток в ответ на конфигурации в окружающей среде.
На теоретическом уровне, DNMT могут активировать пролиферативные пути, чтоб восполнить цитотоксические эффекты современной терапии, включая иммунотерапию.
Так как активность DNMT, возможно, будет выше в раковых клеточках по сопоставлению с нормальными клеточками, потенциально DNMT можно применять во время либо опосля терапии для ограничения компенсаторной активности опухоли.
Хотя эта теория еще не была испытана на людях, недавнешнее исследование с Dmnt-1 лейкозных стволовых клеток показало достоверность нацеливания на эпигенетические модуляторы.
Выключение Dmnt-1 в опыте останавливает лейкемогенез и обновление лейкозных стволовых клеток без нарушения обычного кроветворения.
В другом исследовании in vitro полосы MDA-MB-231 три раза негативного рака молочной железы обрабатывали ингибитором деметилирования SAM (S-аденозил-1-метионин).
Результаты исследования показали, что блокирование деметилирования подавляло метастатические характеристики клеток MDA-MB-231.
Взятые совместно, эти способы преодоления стойкости к иммунотерапии могли бы заключаться в комбинированном приеме ингибиторов деметилирования и модуляторов активности DNMT. Оба способа влияют на способность иммунной системы идентифицировать и убивать раковые клеточки.
Ранее предназначение иммунотерапии
Иммунотерапия обычно проводится на наиболее поздних стадиях в качестве исцеления 2-ой полосы. Практически неизученная, непростая, рискованная, неописуемо дорогостоящая, она не претендует на подмену обычной химиотерапии либо лучевой терапии.
Меж тем, предназначение иммунотерапии рака ослабленным клиентам опосля бессчетных циклов цитотоксической химиотерапии либо облучения заблаговременно уменьшает шансы на фуррор.
Мы уже гласили, что для большинства вариантов иммунотерапии состояние иммунной системы хворого, ее мобилизационные резервы, имеют первоочередное значение.
Когда иммунотерапия проводится опосля химиотерапии, у остаточных опухолевых клеток может не оставаться нужных антигенов, которые употребляют как иммунотерапевтическую мишень для Т-клеток.
Одним из решений быть может предоставление иммунотерапии на наиболее ранешних шагах исцеления рака, чтоб иммунная система владельца могла давать наиболее надежный ответ.
Персонализированный подход
В связи с неоднородной природой опухолей, также неповторимой патофизиологией разных видов рака, персонализированная помощь является еще одним решением, которое потенциально быть может применено для улучшения частоты ответа на иммунотерапию.
Что касается молекулярных барьеров, иммунотерапия эффективна лишь в маленький группе нездоровых. Одна из обстоятельств состоит в том, что имеющиеся препараты для иммунотерапии предусмотрены для внедрения при широком диапазоне раковых болезней. При условии, что они выражают специфичный молекулярный профиль, который может быть идентифицировать и потом применять для нацеливания Т-клеток.
Сейчас лекарственные компании интенсивно отыскивают новейшие биомаркеры-кандидаты, способные вызывать устойчивый ответ на иммунотерапевтические препараты с целью увеличения эффективности исцеление большего числа пациентов.
Кроме выявления доп биомаркеров, реализация персонализированного подхода к иммунотерапии обязана включать и остальные стратегии.
Что касается физических барьеров, таковых, как уплотненная иммуносупрессивная стромальная микросреда, моноклональные антитела, которые специфично нацелены и деактивируют эти составляющие, в состоянии сделать микросреду наиболее подходящей для исцеления.
Этот подход был опробован в доклинических исследовательских работах на звериных, моделирующих рак поджелудочной железы. В процессе тестов ученые вводили антитела, нацеленные на составляющие микросреды опухоли, добиваясь наилучших результатов исцеления.
К примеру, молекула хемокинового сенсора 2 CXC (CXCR-2) была терапевтически ориентирована на преодоление иммуносупрессивной природы рака поджелудочной железы.
Физиологический механизм CXCR-2 состоит в том, чтоб действовать в качестве самонаводящегося маяка для иммунных клеток, а именно, для вербования в ткани нейтрофилов и миелоидных клеток-супрессоров.
В опухолях CXCR-2 сверхэкспрессируется на иммунных клеточках, найденных в микроокружении опухоли при раке поджелудочной железы. Эта экспрессия коррелировала с высочайшим уровнем нейтрофилов и миелоидных клеток-супрессоров в микроокружении опухоли, содействующих прогрессированию рака.
При угнетении гена CXCR-2 ученые следили уменьшение метастазов, может быть, из-за активации Т-клеток, которые способны просачиваться в опухоли. Главный вывод исследования состоит в том, что CXCR-2 регулирует инфильтрацию Т-лимфоцитов.
Беря во внимание иммуносупрессивную природу микроокружения опухоли поджелудочной железы и роль, которую играет CXCR-2, угнетение данной нам молекулы обязано иметь принципиальные последствия для иммунотерапии.
К огорчению, в опытах Steele и соавторов почти все звериные, которые прошли подготовительную обработку анти-CXCR-2, не дожили до иммунотерапии.
Тем не наименее, это очередной перспективный путь в преодолении стойкости рака.
Прогнозирование эффективности исцеления
Одной из областей терапевтического дизайна в дополнение к обычным способам исцеления является внедрение мутационного статуса гена для оценки вероятности хорошего результата при мотивированной терапии.
К примеру, отлично понятно, что нездоровые немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS не отвечают на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR (TKI).
Аналогичный способ прогнозирования употребляется при оценке необходимости использования иммунотерапевтических процедур; это в особенности принципиально с учетом специфичности иммунотерапии. Современные средства прогнозирования включают анализ экспрессии PD-L1 для оценки способности ингибирования иммунной контрольной точки.
Этот подход является более оптимальным, так как люди с наиболее высочайшими показателями экспрессии PD-L1 лучше реагируют на терапию.
Как обозначено выше, обилие HLA класса I также выступает в качестве прогностического инструмента, который быть может применен для пророчества частоты ответа пациентов, получающих иммунотерапию с презентацией антигена.
Не считая того, для определения эффективности исцеления можно применять характеристику уровней контраста HLA класса I в опухолях, так как это изменение снутри опухолевых клеток также соединено с частотой ответа на исцеление.
Чем ниже обилие HLA класса I, тех ужаснее выживаемость.
Корректировка пищеварительной микрофлоры для исцеления рака
Одним из не так давно найденных причин фуррора исцеления рака является микрофлора кишечного тракта, играющая решающую роль в модулировании эффектов иммунотерапии.
Так как есть определенные штаммы комменсальных микробов, которые могут влиять на реакцию на иммунотерапию, «переобучение» либо диверсификация микробиоты методом использования пробиотиков либо же пребиотиков до либо в композиции с иммунотерапией может повысить эффективность исцеления.
Пробиотики
Пробиотики — это микробные пищевые добавки, которые изменяют микробное равновесие в кишечном тракте людей.
Понятно несколько устройств, благодаря которым пробиотики усиливают иммунный ответ владельца:
• прямой антагонизм в отношении патогенных микробов;
• улучшение барьерной функции слизистой оболочки кишечного тракта;
• уменьшение транспорта просветных микробов и их метаболитов;
• активизация продукции антител слизистой оболочки;
• поддержание целостности эпителия.
Логично, что пищеварительная микрофлора влияет на реакцию пациента на химиотерапию и иммунотерапию. К примеру, исследование Vetizou и соавторов указало на корреляцию меж эффективностью иммунотерапии рака и составом микробиома, что показывает на подобающую роль пробиотиков.
Создатели работы употребляли анти-CTLA-4 иммунотерапию.
Результаты доклинических исследовательских работ на мышах и испытаний на пациентах показали четкую связь эффективности блокады CTLA-4, распределения бактерии B. fragilis в слизистом слое кишечного тракта и его ассоциация с Burkholderiales.
Эти дела были соединены с клеточными сигнальными способами TLR2 / TLR4.
В качестве продолжения данного проекта исследователи попробовали сбалансировать пищеварительную микрофлору, чтоб повысить эффективность исцеления рака.
Sivan и соавторы проявили, что скорость роста опухоли миниатюризируется при пероральном внедрении лишь бифидобактерий либо в сочетании с иммунотерапией против PD-L1 на мышиной модели меланомы.
Секвенирование рибосомальной субъединицы 16S мышей, которых вылечивали пробиотиками с следующей иммунотерапией, показало, что бифидобактерии тесновато соединены с противоопухолевым Т-клеточным ответом. Создатели считают, что для усиления противоопухолевого иммунитета могут быть полезны живы бифидобактерии.
Любопытно, что есть обычные составляющие коммерческих пробиотических добавок, оказывающие таковой же эффект на противоопухолевый иммунитет.
Пребиотики
Что касается исцеления рака, химиотерапия повреждает пищеварительную микрофлору, понижая количество нужных микробов, в том числе Lactobacilli и Bifidobacteria, но сразу наращивает популяцию потенциально патогенных микробов (к примеру, Clostridia и Enterobacteriaceae).
В качестве потенциального варианта исцеления, пребиотики были предложены для восстановления пищеварительного дисбактериоза, вызванного химиотерапией.
Теория использования пребиотиков для конфигурации состава микробиоты кишечного тракта в первый раз была предложена в 1994 году, и может иметь принципиальные последствия для реакции пациента на химиотерапию и иммунотерапию.
Пребиотики — нежизнеспособные (не содержат {живых} клеток) и трудноусвояемые (не перевариваются) соединениями, которые наращивают количество определенных видов микробов в кишечном тракте, включая бифидобактерии и лактобациллы.
Эти соединения не должны всасываться в узкой кишке, но владеть способностью восстанавливать нормальную микрофлору и хим равновесие в кишечном тракте. Крайний нюанс можно отнести к образованию короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке.
Так как пребиотики не только лишь модулируют микрофлору кишечного тракта in vitro (к примеру, содействуя росту Lactobacillus plantarum L12 либо Bifidobacterium pseudocatenulatum B7003), они могут сделать лучше функцию кишечного тракта и иммунной системы, биодоступность метаболически здоровых нутриентов и минералов.
Пребиотики понижают возможность появления и тяжесть воспалительных болезней кишечного тракта (ВЗК), также синдрома раздраженного кишечного тракта (СРК).
Если пребиотики вводятся клиентам и потом приводят к размножению нужных микробов, они могут иметь значение для восстановления баланса микрофлоры кишечного тракта и содействовать наиболее выраженному ответу на иммунотерапию.
Роль нанотехнологий в иммунотерапии рака
Внедрение нанотехнологий в главном было ориентировано на улучшение диагностики и исцеления нескольких видов рака. Работы велись в большей степени по инкапсуляции фармацевтических средств в системы носителей на базе наноматериалов, чтоб преодолеть естественные ограничения снутри организма пациента.
Инкапсуляция фармацевтических средств в микрочастицы дозволяет преодолевать физические и био препятствия, избирательно воздействуя конкретно на клетки-мишени.
В крайнее время эти технологии начали применять в иммунотерапии, для узкой «опции» микроокружения опухолей с целью восстановления баланса данной нам среды и обеспечения транспорта иммунных клеток к мишеням.
В опытах микрочастицы, нагруженные иммуномодулирующими субстанциями и олигонуклеотидами, косвенно модулируют популяции регуляторных Т-клеток (Treg).
Этот подход в особенности важен, так как Treg могут уменьшать эффективность противораковой иммунотерапии. Наиболее высочайшие концентрации регуляторных Т-клеток коррелируют с наиболее резвым прогрессированием заболевания и худшей выживаемостью.
Kwong и соавторы приготовили липосомы, связанные с анти-CD137 и IL-2Fc молекулами, чтоб повлиять на клеточки меланомы in vivo. Результаты их исследования проявили, что уровень регуляторных Т-клеток уменьшился, а иммунный ответ усиливался без доборной токсичности для пациента.
Доксорубицин — химиотерапевтическое средство, применяемое для исцеления рака молочной железы. Понятно, что он вызывает фармацевтическую устойчивость. Таковым образом, безупречное средство на базе доксорубицина для исцеления рака молочной железы обязано сразу преодолевать фармацевтическую устойчивость, индуцированную опухолью иммунорезистентность и иммуносупрессию.
Kopecka и соавторы показали, что аминобисфосфонат золедроновая кислота (ZA) in vitro приметно изменяет химиорезистентность и иммунорезистентность в линиях опухолевых клеток, устойчивых к доксорубицину.
Тем не наименее, введение ZA в качестве вольного фармацевтического средства приводит к понижению внутриопухолевой массы, так как он активно захватывается костью.
Чтоб преодолеть эту делему, Kopecka сделала инкапсулированный золедронат снутри самоорганизующихся микрочастиц. Результаты исследования проявили, что инкапсуляция ZA приводила к внутриопухолевой доставке аминобисфосфоната и усилению антипролиферативного эффекта на звериных моделях.
Не считая того, создатели изучали воздействие микрочастиц, инкапсулирующих ZA, в сочетании с доксорубицином, на химиорезистентность и иммунорезистентность опухолей молочной железы, имплантированных иммунокомпетентным мышам.
Они следили, что инкапсулированный золедронат уменьшал IC 50 доксорубицина в клеточках рака молочной железы человека, также в клеточках хеморезистентных мышей.
Новейший продукт вернул эффекты доксорубицина против химиоимнорезистентной опухоли, имплантированной иммунокомпетентным мышам.
Основываясь на собственных выводах, ученые предложили ZA-наночастицы в качестве безупречного средства для одновременного преодоления химиорезистентности и иммунорезистентности в опухолях молочной железы.
Van Woensel и соавторы представили, что интраназальные микрочастицы, инкапсулирующие галактин-1 можно применять в качестве адъювантной терапии для увеличения эффективности блокады иммунологического контроля и химиотерапии.
В этом исследовании нагруженные микрочастицы хитозана удачно использовались для сенсибилизации микроокружения опухоли глиобластомы.
Принципиально отметить, что как миелоидные супрессорные клеточки, так и регуляторные Т-клетки удалось значительно подавить. Этот подход в особенности важен, так как Treg действуют как барьер для иммунотерапии рака — выше мы разъясняли сущность данного парадокса.
В исследовании Kwong использовались инкапсулированные иммуноагонисты, в том числе анти-CD137 и интерлейкин IL-2Fc в микрочастицах. Любопытно, что связанные с воспалением побочные эффекты ограничивают системное введение вольных форм этих иммунотерапевтических препаратов.
Опосля внутриопухолевой инъекции в ткань меланомы, микрочастицы, нагруженные анти-CD137 и IL-2Fc, диффундировали в паренхиму опухоли и дренирующие лимфатические узлы, но при всем этом не могли просочиться в системный кровоток.
Крайнее посодействовало предупредить смертельно небезопасные побочные явления.
Результаты исследования подтвердили, что рост опухолей удалось значительно замедлить. Создатели представили, что микрочастицы, нагруженные анти-CD137 и интерлейкином IL-2Fc, могут оказывать синергетический эффект в сочетании с отлично переносимыми иммунотерапевтическими агентами.
Видео: иммунотерапия в онкологии
Выводы
Иммунотерапия — новейший предел в лечении рака, который показывает примечательные перспективы с моменты собственной начальной концептуализации.
Тем не наименее, частота ответа на иммунотерапию различается по причинам, которые не совершенно понятны и нуждаются в предстоящем исследовании. Иммунная компетентность и личные индивидуальности организма разные уровни специфики и экспрессии антигена, состав пищеварительной микрофлоры — все это заносит вклад в результаты исцеления.
Сейчас создаются новейшие персонализированные и мультимодальные подходы с внедрением специфичных мишеней и клеточных устройств.
В дальнейшем иммунотерапия может пополниться таковыми средствами, как эпигенетические ингибиторы, также кропотливо подобранные пробиотики и пребиотики.
Источник: