Арсенал иммунотерапии меланомы включает анти-PD-1 и анти-CTLA-4 препараты, талимоген лахерпарепвек, адоптивную клеточную терапию и остальные инструменты.
Иммунотерапия продолжает поменять ландшафт современной онкологии.
Молекулярный механизм деяния иммунотерапии основан на содействии иммунной системы и специфичных молекул, присутствующих на поверхности раковых клеток.
Вызванный иммунопрепаратами ответ против новообразований, обычно, опосредован цитотоксическими T-лимфоцитами.
Чтоб организм мог отреагировать против чужеродной клеточки, нужно поначалу активировать «доверчивые» T-клетки.
Цитотоксический ответ быть может запущен при помощи 2-ух сигналов:
• первичный сигнал опосредуется Т-клеточным сенсором (TCR), связанным со специфичным антигеном на антигенпрезентирующей клеточке (АРС);
• вторичный сигнал основывается на содействии меж сенсором CD28 на поверхности лимфоцитов и CD80 / 86 на антигенпрезентирующей клеточке.
Иммунные клеточки должны также получать ингибирующие сигналы, которые защищают организм от аутоиммунных реакций, помогают надзирать воспаление и отвечают за толерантность материнского организма к клеточкам плода.
По сей день для исцеления рака были одобрены бессчетные био препараты, включая ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб и авелумаб.
Иммунотерапевтические агенты против PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и анти-CTLA-4-антитело ипилимумаб стали первыми инструментами иммунотерапии при метастатической либо неоперабельной меланоме. В постсоветских странах данные препараты доступны в качестве терапии первой либо 2-ой полосы при прогрессирующей меланоме.
Иммунотерапия меланомы сейчас находится на шаге становления и приводит к постепенному улучшению выживаемости пациентов.
Результаты, выставленные на крайней встрече Южноамериканского общества медицинской онкологии (ASCO), проявили высочайшие характеристики ответа на новейшие композиции ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-CTLA4 и анти-PD1) с разными типами иммунотерапии либо таргетной терапией.
Сейчас в рамках бессчетных клинических испытаний продолжают изучаться разные композиции, в особенности для пациентов с меланомой, у каких болезнь прогрессировало на ингибиторах иммунных контрольных точек.
Добавление эпакадостата к пембролизумабу оказалось довольно неопасным и действенным (частота ответа 56%, 6% полных ремиссий), но не привело к ожидаемым результатам. Эффект зависел от присутствия белка PD-L1 в опухолях (частота ответа — 71% у пациентов с положительным статусом PD-L1 по сопоставлению с 29% у пациентов с отрицательным статусом PD-L1).
Крайние данные, приобретенные в процессе клинических испытаний с ролью пациентов, у каких на фоне иммунотерапии наблюдалось прогрессирование заболевания, указывает сохранность и эффективность ингибитора иммунной контрольной точки LAG-3 в комбинированной терапии с ниволумабом (55 участников).
Частота ответа в данной нам за ранее пролеченной группе достигнула 12,5%.
Последующая композиция онколитического вируса CVA21 с ипилимумабом, испытанная на группе 22 пациентов, показала высшую частоту ответа, при этом у 4 пациентов была отмечена полная ремиссия.
Перспективной возможностью для пациентов с меланомой, ранее получавших ингибиторы иммунных контрольных точек, является энтиностат. Этот продукт в композиции с пембролизумабом дает впечатляющую частоту ответа 31%.
Первой областью внедрения иммунотерапии стали почечно-клеточный рак и меланома. Болюсные инфузии интерлейкина-2 в больших дозах (HD-IL-2) были одобрены FDA в 1998 году для исцеления метастатической меланомы в связи с долгим ответом.
Тогда общая частота ответа (ORR) достигнула 16% (полный ответ 6%, частичный ответ 10%), при этом 60% полных респондеров демонстировали длительные ответы, что показывает на возможность длительного контроля микрометастатической меланомы при помощи HD IL-2.
Тем не наименее, введение HD-IL-2 постоянно просит госпитализации пациентов с интенсивным мониторингом. Применение этого продукта ограничено спец центрами с персоналом, который имеет достаточный опыт работы с данной схемой исцеления.
Во время исцеления интерлейкином пациенты подвергаются риску полиорганных осложнений, потому подступают лишь юные пациенты без суровых сопутствующих болезней.
Вторым продуктам, одобренным лишь для адъювантной терапии резецированной меланомы высочайшего риска, был интерферон альфа (INF-α, Интрон А).
У пациентов с метастатической меланомой INF-α показывает высшую противоопухолевую активность при ORR 22% (полный ответ <4%). Необходимо подчеркнуть, что ответы в большей степени были ограничены пациентами с низкой опухолевой перегрузкой.
Побочные эффекты терапии интерфероном оказывают существенное воздействие на состояние жизни. Лихорадка, слабость, утомляемость, миалгия, аутоиммунные явления в ряде всевозможных случаев вынуждают нездоровых отрешиться от терапии.
Пегилированный INF-α (Пегинтрон) обеспечивает нормальную переносимость при аналогичной эффективности у нездоровых с метастатическим болезнью.
Клиническая полезность от болюсного IL-2 и / либо INF-α предоставила «доказательство концепции» для последующих исследовательских работ в области иммуноникологии и дозволила иммунотерапии меланомы развиваться в течение крайнего десятилетия.
Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении меланомы
Ниже приведены самые современные данные с теоретическим обоснованием клинического использования ингибиторов иммунных контрольных точек при меланоме.
Антитела против CTLA-4
В 1987 году Джеймс Эллисон идентифицировал антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), который предотвращал атаку Т-лимфоцитов на опухолевые клеточки. Появилась мысль, что блокада CTLA-4 дозволит активировать иммунную систему против рака.
В 1996 году возникли 1-ые экспериментальные данные о противоопухолевой активности блокады молекул CTLA-4 у грызунов, что и позволило перевести новейшую молекулу в раннюю фазу клинических испытаний.
В 2010 году были представлены выдающиеся данные клинического тесты III фазы MDX010-20 о противоопухолевой активности ипилимумаба, и сходу опосля этого продукт был зарегистрирован для исцеления прогрессирующей меланомы.
1-летняя и 2-летняя выживаемость пациентов была равна 46% и 24% для ипилимумаба, тогда как для контрольной группы эти характеристики составили 25% и 14% соответственно.
Более широкая группа была описана в статье Schadendorf et al. и включала 1861 вариант из 2 испытаний III фазы, 8 из II фазы, еще 2 из наблюдательных исследовательских работ, также 2965 пациентов, получавших ипилимумаб в рамках программки расширенного доступа.
Период наблюдения достигнул 10 лет. 3-летняя выживаемость достигнула 21%, а опосля этого периода наблюдалось плато с вопросцем сохранности, связанным с эффектом активации аутореактивных лимфоцитов. Крайний отмечался у 18-23% пациентов.
Более частыми явлениями были колит, поражения кожи и эндокринопатии.
Антитела против белка запрограммированной смерти-1 (PD-1)
Okazaki et al. нашли на Т-клетках молекулу, которая была названа белком запрограммированной клеточной погибели 1 (PD-1).
Спустя практически 20 лет было создано антитело против PD-1.
Клинические данные разрешают гласить о том, что анти-PD1 иммуноглобулины более эффективны при меланоме. В клиническом испытании CheckMate 066 продукт ниволумаб давали 210 клиентам с неоперабельной либо метастатической меланомой.
1-летняя выживаемость достигала 72,9%, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) была равна 5,1 месяца.
В клиническом испытании KEYNOTE-006 сравнивался пембролизумаб, вводимый любые 2 недельки либо 3 недельки, с ипилимумабом — в 4 дозах любые 3 недельки. 1-летняя выживаемость достигнула 74,1%, 68,4% и 58,2% в каждой группе соответственно.
Как ниволумаб, так и пембролизумаб показали беспримерно высшую эффективность и существенно улучшили прогноз у пациентов с меланомой.
Крайние данные свидетельствуют, что ответ на исцеление является устойчивым даже опосля прекращения иммунотерапии. Отдаленные результаты тесты KEYNOTE-006 проявили, что у 91% пациентов, которые окончили двухгодовой протокол, рак не прогрессировал.
Как ниволумаб, так и пембролизумаб показывают еще наиболее желательный профиль сохранности, чем ипилимумаб. Связанные с активацией иммунитета ненужные явления в 3 либо 4 степени (в согласовании с CTCAEv4) отмечены у 10–13% пациентов и были почти всегда управляемыми системными кортикостероидами.
Клинические данные подтверждают, что ингибиторы иммунных контрольных точек показывают в особенности высшую активность ранее пролеченных пациентов с раком мочевого пузыря, меланомой и немелкоклеточным раком легкого.
Было высказано предположение, что ответ во время иммунотерапии зависит от количества так именуемых неоантигенов — антигенов, представленных на раковых клеточках, которые являются результатом опухолеспецифических мутаций.
Вправду, упомянутые выше новообразования характеризуются в особенности огромным количеством соматических мутаций (мутационная перегрузка опухоли).
Некие данные свидетельствуют, что даже посреди меланомы существует корреляция меж мутационной перегрузкой и степенью медицинской полезности от иммунотерапии.
Композиция анти-PD-1 и анти-CTLA-4
На основании результатов доклинических исследовательских работ подтверждено, что применение 2-ух ингибиторов контрольной точки (анти-PD-1 и анти-CTLA-4) соединено с завышенной инфильтрацией воспалительных клеток (Т-лимфоцитов) и существенно наиболее высочайшей противоопухолевой эффективностью комбинированной терапии.
Результаты клинических испытаний Checkmate-069 и Checkmate-067 подтвердили, что композиция владеет впечатляющей медицинской противоопухолевой активностью.
В 2015 году результаты CheckMate 067, посвященного метастатической / неоперабельной меланоме, подтвердили очевидное преимущество композиции ниволумаба и ипилимумаба по сопоставлению с монотерапией ингибиторами контрольных точек.
Самый высочайший показатель ответа достигнут в комбинированной группе, но монотерапия с ниволумабом действовала лучше, чем один ипилимумаб; частота ответа составила 57,6, 43,7 и 19% соответственно. Наиболее того, композиция ингибиторов иммунных контрольных точек отдала наилучший из размещенных к истинному времени итог у пациентов с метастатической меланомой.
Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 11,5 месяцев и была существенно больше, чем медиана для 1-го ипилимумаба — 2,9 месяца. Общая выживаемость также стала лучше при комбинированной терапии, и составляла 64% для композиции против 59% для монотерапии ниволумабом и 45% для ипилимумаба.
Побочные эффекты, связанные с исцелением, имели пространство у 82,1% пациентов в группе ниволумаба, у 95,5% пациентов в группе ниволумаб + ипилимумаб и у 86,2% пациентов в группе ипилимумаба. Более частыми ненужными явлениями в комбинированной группе были диарея (44,1%), утомляемость (35,1%) и дерматологический зуд (33,2%).
Частота ненужных явлений 3/4 степени также была выше в группе комбинированной терапии (55,0%), чем в группе ниволумаба (16,3%) либо в группе ипилимумаба (27,3%).
Выставленные результаты подтверждают клиническую применимость комбинированной терапии по сопоставлению с монотерапией, но нужно учесть профиль токсичности.
Для исследования биомаркеров пациенты были разбиты в согласовании со статусом PD-L1.
В популяции с положительным статусом PD-L1 (наиболее 5% клеток с экспрессией) медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,0 месяцев, в группе ниволумаба — 14,0 месяца, в группе ниволумаб + ипилимумаб, а в группе ипилимумаба 3,9 месяца.
Посреди пациентов с отрицательным статусом опухоли PD-L1 медианная выживаемость без прогрессирования составила 5,3 месяца, 11,2 месяца и 2,8 месяца соответственно.
Таковым образом, композиция ингибиторов контрольных точек является лучшим вариантом, когда экспрессия PD-1 ниже 5%, в остальных вариантах 1-го ниволумаба довольно для заслуги удовлетворительных результатов исходя из убеждений выживаемости с мало ядовитым профилем терапии.
Ипилимумаб не считается продуктам первой полосы при метастатической меланоме. Ниволумаб либо пембролизумаб следует назначать в монотерапии либо в композиции с антителами против CTLA-4.
В свете крайних исследовательских работ комбинированная терапии в главном нужна клиентам с метастазами в мозг (популяция с весьма неблагоприятным прогнозом).
В 2017 году данные тесты CheckMate 204 проявили существенное улучшение выживаемости пациентов с бессимптомными метастазами в мозг (по последней мере, один метастаз размером 0,5–3,0 см), получающих комбинированную терапию, по сопоставлению с монотерапией ипилимумабом.
Исцеление базировалось на последующей схеме: ниволумаб (1 мг/кг) + ипилимумаб (3 мг/кг любые 3 недельки × 4), а потом ниволумаб 3 мг/кг любые 2 недельки до прогрессирования заболевания либо неприемлемых реакций токсичности.
Стереотаксическая радиохирургия была разрешена в этом исследовании.
Из-за 56% достигнутых в этом исследовании внутричерепных ответов было высказано предположение, что ингибиторы иммунных контрольных точек можно употреблять при метастатической меланоме с метастазами в мозг.
Результаты рандомизированного тесты II фазы, где пациентов делили на группы ниволумаб + ипилимумаб либо ниволумаб + плацебо, проявили, что внутричерепной ответ почаще достигается при комбинированной терапии (44%), чем при монотерапии (20%).
В испытании 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 50%.
Талимоген лахерпарепвек (T-VEC)
В то время как вышеперечисленные вещества являются моноклональными антителами и работают по принципу блокады контрольных точек, T-VEC — неповторимый онколитический вирус, который был на генном уровне изменен для нацеливания на опухолевые клеточки и одновременного усиления противоопухолевого иммунного ответа.
Спецы по генной инженерии ввели T-VEC ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, в то время как гены, кодирующие ICP34.5 и ICP47, были стопроцентно удалены для обеспечения селективности в отношении опухоли.
В процессе недавнешнего клинического тесты III фазы T-VEC ассоциировали с подкожными инъекциями GM-CSF в группе из 436 пациентов с неоперабельной меланомой IIIB, IIIC либо IV стадии. Онколитический вирус показал клиническую пользу с продолжительными ответами в подгруппе пациентов со стадией IIIB / IIIC / IVA, где медиана общей выживаемости достигнула 41,1 месяца.
Адоптивная клеточная терапия
Адоптивная клеточная терапия (ACT) подразумевает сбор лимфоцитов с отбором in vitro, их модификацией и активацией с следующей инфузией обработанных лимфоцитов назад в организм пациента для индукции иммунных противоопухолевых реакций.
Почаще всего для ACT употребляются лимфоциты периферической крови либо инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL).
Клиническое испытание с ролью 93 пациентов показало общую частоту ответа на уровне 56% с управляемой токсичностью. Нездоровые, достигшие полного ответа, достигнули долговременной безрецидивной выживаемости при среднем периоде наблюдения 31 месяц.
Новеньким подходом в адоптивной клеточной терапии является инфузия изолированных и измененных аутологичных CD4+ Т-лимфоцитом, которые активируют антигеном, ассоциированным с меланомой — NY-ESO-1.
У пациентов с рефрактерной метастатической меланомой CD4+ T-лимфоциты обеспечили долгосрочную ремиссию и показали противоопухолевую активность, в том числе против антигенов меланомы, хороших от NY-ESO-1.
Это на техническом уровне сложные способы исцеления, которые требуют разработки «персонально подобранного продукта» для всякого пациента, недель выкармливания клеточных культур, квалифицированного труда лаборантов и кропотливой подготовкой пациента.
Препятствиями на пути развития ACT сейчас являются денежные издержки, а их доступность ограничена лишь спец и субсидируемыми центрами, имеющими опыт в области иммунотерапии и управления токсичностью.
Наиболее того, иммунные клеточки можно на генном уровне сконструировать для экспрессии опухолеспецифического сенсора, вырастить в лаборатории и возвратить пациенту.
В данной нам процедуре нередко употребляются натуральные клетки-киллеры, лимфокин-активированные клетки-киллеры, цитотоксические Т-клетки и дендритные клеточки.
Стоимость исцеления необыкновенно высока, а единственной одобренной клеточной терапией является Sipuleucel-T, зарегистрированный для исцеления рака предстательной железы.
Современные эталоны исцеления прогрессирующей меланомы
Современное системное исцеление неоперабельной либо метастатической меланомы включает таргетную терапию и иммунотерапию. Таргетная терапия была разработана для меланомы с мутацией в кодоне BRAF V600, которая находится приблизительно в 50% случаев.
В ряде исследовательских работ подтверждено, что более действенное исцеление для данной нам группы пациентов состоит из композиции ингибитора BRAF и ингибитора MEK.
Иммуноонкологические агенты, одобренные для рутинного клинического внедрения, включают три ингибитора контрольной точки:
• иммуноглобулин против CLTA-4 (ипилимумаб);
• два антитела против PD1 (ниволумаб и пембролизумаб);
• онколитический вирус талимоген лахерпарепвек (T-VEC).
Адъювантная терапия
До недавнешнего времени эталоном исцеления резецированной меланомы было исцеление интерфероном.
Последствия этого исцеления для выживания были ограничены.
Но размещенные результаты проекта EORTC 18071 изменили этот эталон.
В этом рандомизированном клиническом испытании III фазы сравнивалось применение ипилимумаба (10 мг/кг) с плацебо у пациентов, перенесших резекцию меланомы III стадии. В этом исследовании 951 пациент был случайным образом (1:1) назначен для исцеления ипилимумабом любые 3 недельки по 4 дозы, потом любые 3 месяца до 3 лет либо же до рецидива заболевания, также на группу плацебо.
Частота пятилетней безрецидивной выживаемости составила 41% в группе ипилимумаба и 30% в группе плацебо. Общая 5-летняя выживаемость составила 65% в группе ипилимумаба и 54% в группе плацебо. Медиана безрецидивной выживаемости (RFS) в группе ипилимумаба была выше, чем в плацебо — 26,1 против 17,1 месяца.
Существенное улучшение было записанно в обеих популяциях: с макро- и / либо микрометастазами в регионарные лимфатические узлы. Эффект исцеления был еще наиболее приметным в популяции с изъязвлением первичного участка.
Побочные эффекты, связанные с исцелением, еще почаще наблюдались в группе ипилимумаба, чем на плацебо: у 54% пациентов отмечалась токсичность 3/4 степени по сопоставлению с 25% группы плацебо. У половины пациентов исцеление ипилимумабом было прекращено из-за заморочек сохранности, 5 пациентов погибли из-за токсичности.
В 2015 году адъювантный ипилимумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых товаров и медикаментов США (FDA), но это исцеление имеет ограниченное применение из-за высочайшей оценки токсичности и цены: около 1 миллиона баксов за один курс исцеления на пациента.
С иной стороны, представленное в 2016 году освеженное исследование показывает на улучшение безрецидивной и общей выживаемости. Общая 5-летняя выживаемость в группе ипилимумаба составила 65,4% и была существенно выше, чем в группе плацебо — 54,4%.
В истинное время проводятся тесты антител против PD1 в адъювантных критериях.
В 2017 году говорилось, что ниволумаб, назначаемый клиентам с меланомой опосля лимфаденэктомии (IIIB, IIIC, IV), связан с улучшением безрецидивной выживаемости приблизительно на 10% при низкой токсичности по сопоставлению с ипилимумабом.
Тесты с применением композиций анти-CTLA-4 и анти-PD-1 длятся.
Будущие направления иммунотерапии меланомы
Варианты терапии первой полосы при прогрессирующей меланоме включают иммунотерапию антителами против PD1 (композиция блокаторов PD1 / CTLA-4 для специфичных подгрупп пациентов) либо таргетную терапию ингибиторами BRAF и MEK при мутациях BRAF V600.
Химиотерапия на базе дакарбазина обязана рассматриваться лишь в наиболее поздних линиях терапии. Тем не наименее, данные о рациональном лечении первой полосы (иммунотерапия либо таргетная терапия) на сей день недостаточны.
Новейшие иммунотерапевтичсекие агенты продолжают появляться фактически любой год, сразу вырастает размер клинических данных о новейших схемах исцеления.
Недозволено совершенно точно ответить на вопросец, какая терапия первой полосы оптимальна для всей популяции пациентов с прогрессирующей меланомой.
Ответ продолжают находить научные группы по всему миру, но их исследования обычно ограничиваются определенными подгруппами. К примеру, австралийское исследование Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC) проводилось с ролью 76 пациентов с метастатической меланомой и вторичными опухолями в мозге.
Пациенты получали ниволумаб либо ниволумаб + ипилимумаб.
Показано, что композиция препаратов была наиболее действенной, с высочайшей частотой беспристрастного ответа 42% у бессимптомных и неврологически симптоматических пациентов. Активность ниволумаба + ипилимумаба была наибольшей тогда, когда это было исцеление первой полосы — опосля BRAFi / MEKi частота ответа составляла лишь 16%.
В исследовании Schreuer и соавторов пациенты, которые прошли таргетную терапию и потом получали иммунотерапию, были пролечены композицией дабрафениба и траметиниба с частотой беспристрастного ответа 72%.
Хорошую терапевтическую опцию для исцеления меланомы представляет композиция блокаторов PD1 / PD-L1 и ингибиторов пути BRAF.
Длятся тесты, которые упростят исцеление пембролизумабом, дабрафенибом и траметинибом, также атезолизумабом (анти-PD-L1) с вемурафенибом и кобиметинибом.
Существует несколько иммуномодулирующих рецепторов как на поверхности лимфоцитов, так и в микроокружении опухоли. Почти все из их могут служить возможными мишенями для активации противоопухолевого цитотоксического деяния иммунной системы.
Может быть, последующей более симпатичной мишенью в для иммунотерапии меланомы опосля пути PD1 / PD-L1 является индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO).
IDO — это фермент, кодируемый геном IDO1, который участвует в катаболизме триптофана. Он катализирует ограничивающую стадию перевоплощения триптофана в N-формилкинуренин.
IDO, подобно PD-L1, высоко экспрессируется в плаценте человека, но часто находится в микроокружении злокачественных опухолей.
Доклинические данные свидетельствуют, что истощение триптофана, вызванное IDO, приводит к ингибированию пролиферации Т-лимфоцитов и увеличению активности Treg.
Эпакадостат является первым селективным пероральным ингибитором IDO, который проходит клинические тесты. На первом шаге тесты он показал приемлемый профиль токсичности, а в 7 из 52 случаев отмечено клиническое преимущество.
Эти и почти все остальные препараты против меланомы свидетельствуют о потенциале иммунотерапии как высокоэффективного исцеления завтрашнего денька.
Видео: иммунотерапия мелономы
Источник: